La actividad de la Unidad desde sus inicios se ha centrado en el estudio de la angiogénesis tumoral y su inhibición como estrategia terapéutica, habiendo desarrollado anticuerpos antiangiogénicos con efecto antitumoral in vitro e in vivo, modelos in vivo de angiogénesis humana para la validación de dichos agentes, basados en técnicas de ingeniería de tejidos y de imagen molecular, y sistemas de screening a gran escala para testar compuestos con potencial antiangiogénico, que han generado numerosas publicaciones originales. Durante los últimos años, y sin abandonar la angiogénesis, el grupo se ha empezado a interesar en las células murales de soporte, concretamente en los pericitos que recubren las células endoteliales de la microvasculatura. Estas células, a las que se les atribuía un papel meramente estructural, están adquirido un gran protagonismo desde el punto de vista funcional no solo en angiogénesis sino también en otros ámbitos novedosos. En concreto, hemos descrito por primera vez su implicación en la respuesta inflamatoria a LPS y tenemos datos aún no publicados sobre su papel en el microambiente tumoral a través de la producción de factores solubles que promueven la proliferación, migración y resistencia a la quimioterapia de las células tumorales.

Todo ello sin perder la perspectiva del paciente, que constituye el objetivo último de nuestro trabajo. Por ese motivo también hemos procurado volcar nuestro conocimiento a nivel molecular en la práctica clínica. Contamos para ello con la colaboración del Servicio de Oncología Médica, que nos trasladó su interés en la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento antiangiogénico con el anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal, proyecto que fue financiado por el ISCIII. Analizando el transcriptoma de tumores de pacientes respondedores y no respondedores logramos identificar un gen cuya sobreexpresión determina resistencia al tratamiento. Dentro de esta línea, hay que destacar también que la IP ha pertenecido al consorcio Angiobodies 2.0 financiado por la CAM, orientado al desarrollo de anticuerpos recombinantes frente al endotelio para uso terapéutico y diagnóstico, y en el que participaban grupos del CNIO, CNIC, CNB y la UAM con los que seguimos colaborando. Una parte de las actividades del consorcio consistió en la organización de los Symposium Internacionales “Of vessels and blood cells: recent advances in angiogénesis” (2010) y “Targeting tumor angiogenesis with antibody-based technologies” (2015).

Porque no hay que olvidar que la otra línea de trabajo del grupo es la ingeniería de anticuerpos, que ha dado lugar a una spin-off con la que participamos como grupo académico en proyectos Retos-Colaboración y CDTI. En el año 2001 la IP publicó como primera autora el artículo original “Generation and characterization of recombinant human antibodies specific for native laminin epitopes: potential application in cancer therapy”, y desde entonces se han generado más de 30 publicaciones entre artículos originales y revisiones en este campo. Estos trabajos han incluido la selección de genotecas de anticuerpos recombinantes en formato scFv expresados en la superficie de fagos, tanto in vitro como in vivo; el diseño, expresión y purificación de anticuerpos recombinantes en distintos formatos (diabody, trimerbody, BiTE, LiTE, TriTE, ATTACK), algunos originales nuestros y protegidos por patentes; su caracterización estructural y funcional in vitro y la demostración de su efecto terapéutico in vivo. También hemos usado estrategias de terapia génica para la expresión de estos anticuerpos in vivo usando células modificadas ex vivo con vectores lentivirales. Los proyectos actuales tienen como objetivo la generación de anticuerpos biespecíficos inmunoestimuladores para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer que permitan activar las células T efectoras no de forma inespecífica sino dentro del microambiente tumoral. Hay ensayos in vivo en marcha para comprobar la eficacia terapéutica tanto de la versión humana como de la murina.

Finalmente, mencionar que mantenemos sendas colaboraciones con grupos de la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Zaragoza para la producción de inmunotoxinas formadas por la fusión a nivel genético entre un anticuerpo recombinante y una proteína citotóxica. Como fruto de la segunda se está elaborando una patente que proteja la propiedad intelectual de la invención y de la que la FIBHUPH es cotitular.